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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

数字教科书：教育转型发展的必选项******

　　【世界教育之窗】

　　作者：牛楠森（中国教育科学研究院基础教育研究所副研究员）

　　新一轮科技革命和产业变革深入发展，全球经济越来越呈现数字化特征，因而世界各国都把数字化作为经济发展重点，覆盖经济社会发展全领域。教育作为影响国家当下和未来政治经济社会全方位发展的重要因素，更是数字化转型发展的关键领域。新冠肺炎疫情的发展，也使得线上线下混合学习成为全球教育不得不采用的新形态。可以说，顺应经济数字发展要求，满足学生不受时空限制的大规模学习需求，教育数字化转型已成关乎世界各国教育生存发展的必选项。

　　数字化教材的开发与使用是教育数字化转型的撬动因素之一。数字化教材，即以数字形态存在、可装载于数字终端阅读、可动态更新内容、可及时记录交互轨迹的新型学习材料。数字教材是国家教材的新类型，既有教材的一般属性，即它是关联教与学的核心纽带，是国家教育方针的落实载体，也有信息技术产品的一般属性，即开放性、个性化、交互性等。因而，数字化教材被视为撬动课堂教学改革及教育改革的重要支点，是教育数字化转型的重要抓手。世界各国基于各自国情基础和需要，积极探索数字教科书的应用、推广、师资培训、使用效果和评价指标，以构建本国的数字教科书使用体系，保障数字教科书的科学有效使用。

　　政府是数字教科书的主要推动者

　　数字教科书不同于一般的数字教育资源，隶属于教科书系列，事关“培养什么人，为谁培养人”的问题。因此，世界各国多由政府直接或间接通过专项计划的形式来推广本国数字教科书的使用。

　　韩国是世界上较早推行数字教科书且已有成效的国家之一。这同韩国政府二十年来的持续推行密不可分。早在2002—2006年，韩国政府便开始探索建立数字教科书模型。2007年，韩国教育部宣布实施中长期“数字教科书商业推广计划（2007—2011）”，开始进行数字教科书试点，测试数字教科书应用于课堂教学的有效性。2011年，韩国教育部宣布“促进智慧教育的行动计划”，主要任务便是开发和应用数字教科书。2013年，韩国宣布“数字教科书开发和调整计划”，正式启用数字教科书教学，课堂上数字教科书与纸质教科书并行使用。2016年，韩国教育部公布“基于2015年修订课程方案的国家指定/授权中小学数字教科书分类（提案）”，开发易于实施、以学习者为中心、多媒体分级的数字教科书。2018年，数字教科书逐步在普通学校全面推广和应用。根据韩国教育研究信息院2021年发布的教育白皮书，从2014年到2021年，韩国全境使用数字教科书的中小学由163所增长到10755所。

　　法国政府较为重视在农村地区推行数字教科书，以提高农村地区教育质量和全国的教育公平水平。2009年，法国政府拨发专项资金用于支持农村地区的教育信息化发展，即“数字农村学校项目”主要用于农村的数字化基础设施建设。同年，法国政府推行了一项数字教科书试点计划，向来自12个学区的69所初中的一、二年级学生提供数字教科书，包括法语、历史、地理、数学、物理、化学等学科。该项目于2016年5月结束，累计为15000多名学生和1500多名教师提供了数字教科书。2016年，法国教育部又联合投资总署实施“创新的数字学校和农村计划”，用于支持农村地区小学的教育数字化创新发展，进一步完善农村地区学校的带宽等信息化基础设施建设。法国教育部下属的教学项目、教师专业发展和数字发展办公室负责数字教科书推广相关工作，如开发在线平台、组织教师培训并提供多学科课程教育资源。

　　美国的数字教科书推广也是政府行为，但由州政府先发起，联邦政府支持肯定，再颁布全国计划。美国第一个数字教科书项目，是时任加利福尼亚州州长阿诺德·施瓦辛格于2009年提出的“免费数字教科书计划”，同年，加州法案通过允许K-12公立学区为学生提供数字教科书的规定，允许地方购买达到国家规定的幼儿园和1—8年级数字教科书，以及达到州政府标准的9—12年级数字教科书。2012年10月，时任美国教育部部长阿恩·邓肯呼吁全国学校尽快采用数字教科书。随后，美国教育部与联邦通讯委员会颁布《数字教科书指导手册》，构建了数字教科书建设的系统框架，用于指导全美的数字教科书事业发展。但美国政府并未全权领导和推动数字教科书事宜，2001年成立的美国国家教育技术总监协会是主要的执行推动者，该协会以推动全美教科书电子化为使命，并同美国各州和地方政府形成长效合作机制，发布《美国数字化教科书发展报告》，提供相关的数字教科书资源和软件，引领和支持各州的数字教科书发展。

　　数字教科书有效运行需要持续投入

　　数字教科书的数字属性，对国家信息化水平、校园和家庭信息化条件、终端设备等均提出了要求。同时，信息技术发展迅速，基础设施更新换代率极高，进一步抬高了数字教科书的使用成本。面对这个客观现实，各国的应对策略不同，但均持多元路径、积极投入的态度。

　　法国在“数字教育战略”规划下，为加强学生数字能力、促进教师专业发展和激发教学创新，在学校的数字化基础设施和设备上投入了大量资金，2013—2017年便投入了约23亿欧元，为中小学师生配备高水平的数字化和网络数字设备。

　　德国2019年正式启动“中小学数字化协议”项目，计划此后五年每年投入5亿欧元用于学校信息化平台建设。2020年，德国在向欧盟提交的《国家恢复和复原力计划》申请中，明确设置了专项资金支持“教育数字化”计划，用于教师数字教育资源和数字技能的数字设备支出，以及开发德国数字教育平台。

　　韩国科技部发布《2021年数字新政行动计划》，将资助128亿韩元为“教科书试点项目”完善硬件设施，为累计270000间中小学教室安装高性能Wi-Fi，提供约80000台平板电脑。此外，为丰富数字教科书内容，韩国也在积极推进完善《促进远程教育框架法》的立法工作，并修订《教育用著作权作品指南》以扩大中小学教育用著作权作品范围。

　　数字教科书进入学校的两种路径

　　不同国家的数字教科书开发模式不同，也会影响数字教科书进入学校的方式。

　　在韩国，数字教科书是由教育部主导开发与部分授权相结合。根据课程和学习阶段，数字教科书有不同的授权和批准系统，基于“2015年修订课程方案”，小学三、四年级的社会研究和科学科目由国家指定开发，初中一年级的社会研究和科学科目由私人出版商开发、政府部门验收授权后投入使用。因而，在经历了国家主导开发或授权审查后的数字教科书，可以直接推行至学校。当然，这种推行并非是全面铺开，而是试点制逐步推行。2007年，在数字教科书推行的初始阶段，韩国教育部选择了小学五、六年级的部分科目，首期选了20个试点学校，后扩大到100所。至2020年，韩国教育部的报告表明，小学三、四年级、初中一年级的社会研究、科学、英语科目，小学五、六年级和初中一到三年级的社会研究、科学和英语，以及高中三年的英语科目，都应用了国家授权的数字教科书。换言之，除了小学低段的一、二年级，整个基础教育阶段其余年级的部分学科已经应用数字教科书。

　　在美国，各州政府会参考美国国家教育技术总监协会提供的数字教科书采购指南，组织相关部门对出版商开发的数字教科书进行审核，通过后投入学校使用。以加利福尼亚州为例，教学质量委员会作为州教育部门的咨询机构，负责监管数字教科书评审、建议和任命专家审查小组成员，小组成员一般包括教师、管理人员等教学评审专家，以及专门负责内容审查的专家。教学质量委员会在参考专家审查意见的基础上，为州政府提交数字教科书审查报告。与此同时，教学质量委员会还会收集整理公众对数字教科书的审阅和评论，并撰写研究报告。州政府综合这两份报告，并召开三次公开听证会，充分考虑民众意见后，发布教科书采购清单，供所在州和地区的学校参考。

　　数字教科书对学生的多元成效

　　从理论上来说，数字教科书可以通过互动性和多媒体功能，帮助学生更好掌握相关知识，也可以增强学生的信息素养，帮助他们适应数字化社会等。换言之，只有对学生发展真正起到独特而不可替代的作用，才是数字教科书存在和发展的根本依据。

　　韩国学者使用个案研究、访谈观察等实证研究方法来探究数字教科书对学生的影响。他们发现，在课堂上使用数字教科书的学生在学业成绩、解决问题能力方面要高于使用纸质教科书的学生，数字教科书也有助于提升学生的学习态度、兴趣、动机和自学能力，对学生学习动机的影响要高于对学生成绩的影响。具体来说，随着学生使用数字教科书的时间和频率的增加，学生将获得多方面提升：一是自主学习能力提高，如学生能为自己制定计划，并按照计划进行，同时，设定优先级并首先做重要的事情；二是创新与创造能力显著提高，学生能运用创新思维和方法解决问题等；三是信息素养有所提升，如学生可以收集学习所需信息、用收集到的信息弥补知识空缺。此外，研究发现，教师对数字教科书使用的热情越高，学生的信息素养能力也越高，但与学生的自主学习能力、创新创造能力之间并无显著相关。

　　关于“数字教科书的使用能够显著提升学生学习动机”这一结论，在美国和英国也得到证实。美国学者通过为处于成绩上游、中游和下游的小学一年级学生提供数字化书籍，再采用问卷调查和一对一访谈的方式，发现使用数字教科书提高了学生学习动机水平。英国学者对11—12岁的小学生进行分组实验研究发现，相较在课堂教学中使用纸质教科书的对照组，使用数字教科书学生的小组成绩和个人成绩更高，学习态度也更积极，学习动机水平更高。

　　多路径提升教师数字教科书教学能力

　　数字教科书并非传统纸质教科书的数字化，它是一种新型的教学载体，对教师的学科知识、知识跨度，信息素养、教学整合能力都提出了更高要求，对其所习惯的传统教学方式也提出了挑战。数字教科书的推广过程，也是教师教学能力的转型过程，所谓老路走不到新目的地，因而各国纷纷采取积极策略提高教师的数字教科书教学能力。

　　美国国家教育技术总监协会提出，各州和地区必须为教师提供专业的信息化培训课程，内容涉及资源使用培训、同伴辅导、持续的专业学习等；培训目的在于让教师有能力选择符合课程标准、支持所有学生使用的数字教科书，持续提高教师信息化素养。

　　为提升教师数字化水平和技能，法国采取了培训与认证两种路径并行的方式。在项目培训方面，既有专门的数字化培训项目，如法国的“教育数字领地”计划将教师培训作为关键措施之一，根据教师个体需求、背景和专业知识水平，将数字化技术作为培训主题；也有一般类的教师专业发展培训中的“信息化”专题，自愿选择该专题的教师比例从2013年的39.8%增加到2018年的50.2%。在资格认证方面，2007年，法国教育部以教育法令的形式颁布了中小学教师专业能力标准，将信息与通信能力纳入教师十大必备专业能力，只有获得国家规定的计算机与网络二级认证证书，才有机会获得教师资格证。

　　韩国多措并举提升教师数字化教学能力。首先，制定专门的数字教科书培训计划，派遣指导顾问入校提供现场培训。其次，学校自主建设校内数字教科书学习社群，在学习社群里，教师自愿贡献优秀案例并进行经验交流，以学习共同体的方式提升数字教科书应用能力。另外，2021年，支持教师信息通信技术能力提升的在线平台ITDA交付使用，为教师提供了更丰富的数字教科书资源，更为开放的交流平台。

　　（本文系国家社科基金教育学重点课题“新时代五育融合实践路径与评价改革研究”）

　　《光明日报》（ 2023年01月05日 14版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）