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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
周边众筹破亿，“杀疯了”的流浪地球会有主题乐园吗？******
中新网1月31日电(中新财经 左雨晴) 累计票房27亿、多平台评分第一、北美周末票房前十、英国上映当日票房前十……春节档上映的《流浪地球2》，让不少网友惊呼“杀疯了！”
电影里，剧情细节引发热议；电影外，《流浪地球2》也迎来中国科幻电影与观众的“双向奔赴”：1月30日，赛凡科幻空间出品的《流浪地球2》周边众筹进度突破1亿元人民币。
27亿票房带动超1亿元周边众筹，《流浪地球2》向电影行业与观众展示的，不仅是中国式科幻电影的极致浪漫，还有衍生品市场的无限潜力。
爆单1亿元 网友呼吁“一户一笨”
春节档上映的《流浪地球2》，无疑是目前讨论热度最高的电影之一。但对于已二刷电影的孙雪(化名)来说，单纯讨论剧情已不能满足她对“小破球”的喜爱，在得知赛凡推出了正版授权周边的第一时间，她立刻选择了下单。
1月31日，《流浪地球2》三款周边淘宝众筹总金额已经破1.2亿元。 截图自淘宝“造点新货”平台。孙雪告诉中新财经，自己很喜欢电影里的机械狗笨笨和人工智能MOSS，于是选择购买了成品模型。“其实还有拼装版，但我对拼胶并不了解，考虑再三还是买了成品。”而在赛凡官博的评论区内，也有网友留言称自己买了拼装版：“想要和孩子一起组装。”
中新财经注意到，作为《流浪地球2》官方正版授权商的赛凡，除上架了徽章、鼠标垫等“软周边”现货外，还推出了三款众筹产品：机械狗笨笨、数字生命卡和人工智能MOSS。其中，最便宜的MOSS拼装版价格为148元，最贵的笨笨成品版为488元。
尽管价格并不便宜，但粉丝们还是选择了“激情下单”。《流浪地球2》周边实际众筹金额迅速突破千万，并成为最快破亿的影视IP衍生品。对此，赛凡称众筹金额已远超预期，呼吁大家理性消费。
然而这未能阻止网友“上头”，不少网友纷纷表示希望能实现“一户一笨”，并为周边设计出谋划策：“数字生命卡的设计可以再改进一下。”“还想要太空电梯、门框机器人！”一些网友提出更“硬核”的周边需求：“外骨骼装甲可以有吗？”更有粉丝直言：“我们买的不是周边，是中国科幻的未来！”
“让人类保持理性，确实是一种奢求。”对此，有网友借用电影中的台词调侃。
29日晚，“爆单”的赛凡不得不发布众筹产品截档公告，表示因工厂本年度产能原因，为最大程度保障产品品质以及发货周期，最终决定在销售完今年产能数量后截档。
30日，在赛凡成交数近50万、众筹金额破亿后，孙雪再度下单了定制版的数字生命卡。“大家都在戏称这个是‘赛博骨灰盒’，我觉得自己也可以体验一下赛博式浪漫。”她向中新财经表示，下单当晚该产品预订已彻底告罄。
除赛凡外，徐工集团、52TOYS的《流浪地球2》正版衍生品众筹项目也均远超目标金额，正版授权的《流浪地球》手游也在日前开启了预约通道，一场属于流浪地球的消费“狂欢”正持续上演。
《流浪地球2》海报国产影视IP从无到有 主题乐园还远吗？
周边众筹超1亿元，这届消费者为何如此愿意为《流浪地球》掏钱？
作为IP的延伸，衍生品一直承载着消费者对IP的情绪化消费，成为IP商品化后的重要收入渠道。艾瑞网在相关报告中指出，娱乐IP衍生品价值除了可以扩宽商业变现能力之外，还可以延长IP的生命周期，丰富IP内容的宣传渠道。
长期以来，国外头部IP诸如漫威宇宙、迪士尼、哈利·波特等，都对国内消费者影响深远。而近年来国内影视IP爆款不断，佳作频出，也刺激了国产IP衍生品市场，年轻消费群体对国产IP衍生品的购买尤为慷慨。
2015年7月，电影《西游记之大圣归来》衍生品上线淘宝众筹，一天内便筹款破千万，刷新了淘宝众筹娱乐类项目的筹款金额纪录；一年后，《大鱼海棠》上映两周，其衍生品销售总额就已达5000多万元，远超其3000万元制片成本；2018年，《流浪地球》衍生品的众筹总额则为769万元；《山河令》《陈情令》《盗墓笔记》《白蛇2：青蛇劫起》等也均迎来过衍生品热销。
但与国外头部IP相比，《大圣归来》等IP缺乏延续性和稳定性，其衍生品的热销也犹如“昙花一现”，生命力并不持久。有业内人士指出，目前国内影视IP的衍生品市场仍不成熟，除内容端与衍生品端割裂、衍生品不够多元化外，侵权盗版等乱象也会打击IP对衍生品市场的信心。
例如，此前曾大热的《哪吒之魔童降世》，其周边销售计划未能与电影上映同步，导致当众筹项目姗姗来迟时，市场上早已是盗版横生。想要向迪士尼、漫威的商业模式看齐，打造纯熟的全产业链，对国内IP来说仍是任重而道远。
目前，《流浪地球2》多批次众筹产品均已售罄。根据赛凡公布的发货周期，众筹期间的订单最晚将于今年11月底全部完成发货。不少网友已开始在微博上催工：“生产线要起火星子了！”
不过，面对如此庞大的订单量，也不乏网友对赛凡的产能、品控表示出担忧。孙雪也有此种想法：“品控一直是周边销售的问题之一，尤其是这次众筹数量大、批次多，希望厂家能严格把控质量。”
但毫无疑问的是，《流浪地球》连续两部电影的出色表现，已让不少网友对其IP的生命力抱有极大的希望，他们的消费需求已不仅仅局限于购买周边模型，有网友表示：“希望有一天能够去流浪地球主题乐园。”(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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