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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话丨戴维·兰普顿：美国没有加入亚投行是个战略性错误******
中新社北京12月31日电 题：戴维·兰普顿：美国没有加入亚投行是个战略性错误
中新社记者 王恩博 曾鼐
在世界范围内推动基础设施建设，是近年来多国内政外交关注的核心议题。中国倡议的共建“一带一路”有效推动了区域一体化发展和沿线国家经济增长。中国发起的亚投行，助力全球更多国家为基础设施建设提供融资。近期，美国推动七国集团(G7)提出的“重建更美好世界”计划也预示着，欧美国家希望在区域基础设施建设方面扮演更重要角色。
推动全球基础设施建设，中美能否合作？中新社“东西问·中外对话”邀请全球化智库(CCG)理事长王辉耀与约翰·霍普金斯大学高级国际研究学院(SAIS)外交政策研究所高级研究员戴维·兰普顿(David Lampton)展开对话。
20世纪80年代至90年代，兰普顿曾经长期担任美中关系全国委员会主席一职，被视作当今美国最权威的“中国通”之一。他表示，中国受益于经济一体化和区域互联互通，美国同样如此。就推动全球基础设施建设而言，美国应当与包括中国在内的各方尝试开展更多合作。中国发起的亚投行有助于让全球更多国家为基础设施建设提供融资，美国没有加入其中是个战略性错误。
戴维·兰普顿。全球化智库 提供现将对话实录摘编如下：
王辉耀：你如何看待习近平主席和拜登总统近期的视频会晤？近期各类外交活动中释放出哪些关于未来中美关系走向的信号？
戴维·兰普顿：在某种程度上，美中关系正处于自尼克松总统1972年访华以来最难以预料的时刻。借用邓小平说过的一句话，我认为美中双方都在“摸着石头过河”。我们正在进行一种循序渐进的尝试，以了解如何在一个截然不同的环境中处理两国关系。此刻与40年前相比已截然不同，其中很重要的一点自然是中国经济的实力及其在塑造区域经济结构和基础设施建设领域的能力迅猛发展。
习近平主席和拜登总统的视频会晤可以给我们更多信心，因为这表明至少双方在处理好美中关系上都有强烈意愿。就两国领导人视频会晤这件事本身来说，我认为谈总比不谈好，这无疑是取得进展的第一步。
11月16日上午，国家主席习近平在北京同美国总统拜登举行视频会晤。新华社记者 岳月伟 摄王辉耀：中美之间有一个巨大的问题，某种程度上也是误解。作为幅员辽阔的大国，中国需要强有力的中央协调。比如在建设三峡大坝、港珠澳大桥等大型基础设施项目时，国有企业发挥着独特作用。但在中国之外，人们对此不太理解。
戴维·兰普顿：我认为就中国的历史而言，这是对的。中国有不同的历史和地理环境，必须应对更多的人口。美国人应该更好地理解中国的特殊情况。同时，中国也需要承认美国的特殊情况。中小型商业是美国经济的支柱，即使最大的公司在多数情况下政府也很少或没有直接所有权。因此，在我们的政治中，私营部门或小企业会担忧如何与拥有国家背景的公司竞争。
在过去中国加入世贸组织，以及未来中国申请加入《全面与进步跨太平洋伙伴关系协定》(CPTPP)的过程中，我们都希望美中可以发展出更多共同的经济实践，以减少两国间的紧张。我的基本感觉是，过去几年里，美国没有加入亚投行，没有加入CPTPP，而中国加入了《区域全面经济伙伴关系协定》(RCEP)，这让我们之间的隔阂越来越大。在我看来，美中两国必须重新尝试获得更多共同的成长。
资料图：中国国旗和美国国旗。图片来源：人民视觉王辉耀：你曾经做过一些关于“一带一路”倡议的探索性研究，并著有《铁河：铁路与东南亚的中国力量》一书。能否介绍一下这本书？
戴维·兰普顿：这本书是关于中国如何自力更生建立起一个高速铁路行业的故事。2000年左右，中国还没有高铁行业或高铁系统，这本书的第一部分描述了中国如何为高铁系统建立技术和基础设施。第二部分则是关于中国如何与七个东南亚国家进行沟通，以建立一个有可能将他们与中国南部连接的铁路系统。
有些人会问，这是一个中国“占领”东南亚的战略吗？我认为并非如此。撇开每个具体项目发展的好坏不谈，总体上我们可以看出，邻国的富裕有助于中国发展，而如果中国周边国家想要致富，他们也需要与中国相连，与彼此相连。这是发展基础设施建设为亚洲实现经济现代化和一体化而作出的努力，并非中国“接管”世界或该地区的阴谋论。
新疆已有8座城市开行中欧班列，本土产品也能够借助“一带一路”走向海外。 李明 摄王辉耀：通过基础设施实现互联互通是一件非常好的事情，美国也开始意识到这一点。美国最近同G7国家一起推出了“重建更美好世界”计划。这个计划和“一带一路”倡议应该以某种方式结合起来。
戴维·兰普顿：我个人认为，美国和其他国家都应该同意“世界需要基础设施”这一观点。两国经济政策之间的区别意味着美国不会像中国一样在世界各地基础设施建设中发挥如此大作用，但我认为美国应该尝试，如果有机会，我们应该与更多朋友合作、与中国合作。
总的来说，美国将在世界范围内采取更多行动。就像中国从这种一体化和连通性中受益一样，如果美国要实现规模经济，我们也需要与更大市场形成更紧密的联系。所以我认为美中两国正朝着同一个方向前进。同时，我也认为全球化并没有消亡。这是现实，美国正重新回到“全球化”这个游戏中来。
随着时间推移，“一带一路”倡议本身也在发展，中国参与了世界上许多地区不同类型的基础设施建设项目，正在积累应对不同情况的经验。总的来说，我认为中国在不断学习，也变得更加慎重。随着时间推移，中国经济增速可能会有所放缓，国内需求也很大，或许中国人自己也会问：我们国家的人才、资源和技术向外应该投入多少，又该留给国内发展多少？
我试图告诉西方观察家，至少按照我的理解，中国对这些问题都进行了讨论，正在探索更健全的政策，而不是在财政上过度投入。我一直认为，中国发起亚投行的一个原因是，能够让中国以外的更多国家为基础设施建设提供融资，这是一个非常好的主意。在我看来，美国在奥巴马政府时期没有加入亚投行是一个战略性错误。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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